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              超濾技術(shù)在制藥工業(yè)中除熱原的應(yīng)用
              
                                
              
                            
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                來(lái)源：公司官網(wǎng) 發(fā)布日期：2014-09-10 14:45:33 瀏覽次數(shù)：2538
              
                        
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	《膜科學(xué)與技術(shù)》1999年第19卷第3期8～12頁(yè) 

              

              
	樓福樂(lè)  毛偉鋼  陸曉峰  梁國(guó)明 

              

              
	（中國(guó)科學(xué)院上海原子核研究所，上海  201800） 

              

              
	陸文達(dá)  黃梅菊 

              

              
	（上海福達(dá)藥業(yè)有限公司，上海  201400） 

              

              
	  

              

              
	摘  要    介紹了熱原的本質(zhì)，它的定量表示及測(cè)定方法。隨著膜分離技術(shù)的快速發(fā)展，采用超濾法去除注射液中的熱原已在醫(yī)藥行業(yè)實(shí)際應(yīng)用。列舉了國(guó)外多項(xiàng)應(yīng)用實(shí)例，并介紹了中國(guó)科學(xué)院上海原子核研究所生產(chǎn)的卷式超濾裝置在藥液除熱原工藝中的使用情況。 

              

              
	關(guān)鍵詞    熱原  超濾  卷式超濾裝置 

              

              
	分類號(hào)    TQ028.8 

              

              
	  

              

              
	隨著膜分離技術(shù)的迅速發(fā)展，在制藥工業(yè)中應(yīng)用超濾膜分離工藝除去（或降低）注射用藥物（藥液）中熱原含量，使之符合藥典規(guī)定，正在日益廣泛的應(yīng)用。例如日本、美國(guó)藥典允許大輸液除熱原采用反滲透和超濾單元。而國(guó)內(nèi)也正在探索和尋求用國(guó)產(chǎn)超濾設(shè)備去除熱原的方法和工藝。中國(guó)科學(xué)院上海原子核研究所研制、生產(chǎn)出多種材質(zhì)和規(guī)格的超濾膜以及板框式和卷式超濾系列設(shè)備，已在許多領(lǐng)域應(yīng)用，為了在制藥工業(yè)除熱原項(xiàng)目的推廣使用，筆者在有關(guān)文獻(xiàn)的調(diào)研基礎(chǔ)上進(jìn)行了應(yīng)用試驗(yàn)工作，并取得成功，從而促進(jìn)超濾法除藥液中熱原這一工藝得到應(yīng)用開(kāi)發(fā)。 

              

              
	1    熱原 

              

              
	1．1熱原的本質(zhì) 

              

              
	M.Thmas等[1]指出，熱原（Pyrogen）又稱內(nèi)毒素（Endotoxin）,產(chǎn)生于革藍(lán)氏陰性（Gram-nagative）細(xì)菌的細(xì)胞外璧，亦即細(xì)菌尸體的碎片。它是一種脂多糖物質(zhì)（Lipopoly-saccharide），簡(jiǎn)稱LPS，其相對(duì)分子質(zhì)量從幾千到幾十萬(wàn)不等，根據(jù)產(chǎn)生它的細(xì)菌種類而定。在水溶液中，其相對(duì)分子質(zhì)量可為幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)不等。最近已揭示了類脂A（Lipid）也是熱原物質(zhì)，構(gòu)成為危害人體的內(nèi)毒素，相對(duì)分子質(zhì)量大約為2000。 

              

              
	永田彥等指出[2]，發(fā)熱性物質(zhì)即熱原有兩類：一類是低相對(duì)分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì) 

              

              
	收稿日期：1998-10-12；修改稿收到日期：1998-11-23 

              

              
	第一作者：男，56歲，高級(jí)工程師 

              

              
	（Pyretice），另一類是高相對(duì)分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì)（Pyrogen），它們統(tǒng)稱為內(nèi)毒素。一般認(rèn)為熱原是指細(xì)菌發(fā)熱物質(zhì)，它由革藍(lán)氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁的外膜構(gòu)成。更進(jìn)一步分析其主要成份是脂多糖（LPS）及類脂A，是熱原的活性部分。它們的相對(duì)分子質(zhì)量一般為1萬(wàn)～2.5萬(wàn)，在水溶液中形成締合體，相對(duì)分子質(zhì)量可達(dá)50萬(wàn)～100萬(wàn)。這類物質(zhì)具有耐熱性和化學(xué)穩(wěn)定性，不易被除滅。 

              

              
	表1  LPS加熱失活時(shí)間 

              

              
	
              
		
			
              
				
					
              
						加熱溫度℃ 
					
              
				              		
				
					
              
						LPS失活時(shí)間/min 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						250 
					
              
				              		
				
					
              
						30以上 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						200 
					
              
				              		
				
					
              
						60以上 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						180 
					
              
				              		
				
					
              
						120以上 
					
              
				              		
			
              
		              
	
              

              

              
	1．2熱原的定量表示 

              

              
	熱原可以用濃度來(lái)定量標(biāo)度。文獻(xiàn)大都以每毫升克數(shù)為濃度單位，一般單位為ng/ml，即10-9g/ml，或pg/ml，即10-12g/ml。也有采用EU/ml為熱原單位。我國(guó)1998年藥典確定用EU/ml為熱原單位。兩個(gè)單位之間的換算關(guān)系比較復(fù)雜，因?yàn)閬?lái)自不同種類細(xì)菌的熱原毒性表現(xiàn)不盡一致。美國(guó)有關(guān)部門對(duì)大量試樣數(shù)據(jù)采用概率統(tǒng)計(jì)方法提出如下結(jié)果：對(duì)EC2類細(xì)菌1ng/ml＝5EU/ml；類細(xì)菌1ng/ml＝10EU/ml。日本藥檢部門報(bào)告對(duì)EKT類細(xì)菌1ng/ml＝8EU/ml。 

              

              
	1．3熱原的測(cè)定方法 

              

              
	熱原的分析、測(cè)定方法主要有鱟試劑法和家兔法。 

              

              
	1．3．1鱟試劑凝膠法 

              

              
	該法是利用鱟試劑檢測(cè)供試品中或其表面可能存在的細(xì)菌內(nèi)毒素濃度的一種方法[3]。目前，各國(guó)藥典收載的細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)法均包含凝膠法。藥品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查是以凝膠法為基礎(chǔ)，通過(guò)試驗(yàn)證明供試品某一濃度對(duì)凝膠法不存在干擾作用后，在供試品的有效濃度范圍內(nèi)，根據(jù)供試品的內(nèi)毒素限值進(jìn)行檢測(cè)的一種方法[4]。 

              

              
	1．3．2家兔法 

              

              
	該法則為各國(guó)藥典中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，可簡(jiǎn)述為取3只健康家兔各注入規(guī)定量的試樣，在一天內(nèi)單兔體溫上升不超過(guò)0.6℃，3兔總升溫不超過(guò)1.4℃，即被認(rèn)為試驗(yàn)中熱原含量合格。 

              

              
	1．4熱原對(duì)人體的危害 

              

              
	據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道，將熱原濃度為5ng/ml的試樣注入家兔體內(nèi)，總量達(dá)到50ng/kg（體重）時(shí)，家兔體溫上升值達(dá)0.6℃。人體感染發(fā)熱的靈敏度是家兔的3倍。如有微量熱原混入藥劑中注入人體血液系統(tǒng)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重發(fā)熱，甚至引起死亡。因此，盡可能降低藥液中熱原的含量是十分必要的，特別當(dāng)注射液（如大輸液）用量較大時(shí)，對(duì)熱原的濃度要求應(yīng)更為嚴(yán)格。例如上海長(zhǎng)征制藥廠對(duì)大輸液的熱原合格指標(biāo)控制值為0.25EU/ml。 

              

              
	2    超濾膜分離法去除藥液中熱原 

              

              
	注射用藥液（或注射用水）除熱原，使之符合藥典的檢測(cè)規(guī)定，是醫(yī)藥工業(yè)中的基本生產(chǎn)環(huán)節(jié)。目前，一般介紹除熱原的方法有以下3類： 

              

              
	⑴蒸餾法生產(chǎn)去熱原水，作注射用水、洗滌水等，但其成本較高。 

              

              
	⑵吸附法除熱原。其中方式一是表面吸附劑吸附致熱性物質(zhì)，而讓產(chǎn)品物質(zhì)通過(guò)。方式二是吸附劑吸附產(chǎn)品物質(zhì)，讓熱原流出，再把產(chǎn)品物質(zhì)從吸附劑表面解析回收。用作吸附的物質(zhì)可以是硅泥、活性炭和離子交換樹脂等。禁止使用石棉作為吸附劑。 

              

              
	⑶膜分離法除熱原作為一種新工藝、新技術(shù)，正在制藥行業(yè)推廣應(yīng)用。 

              

              
	2．1超濾法除熱原 

              

              
	超濾法除熱原是一種物理分離方法，選用何種規(guī)格的超濾膜為宜，首先須了解藥液中e熱原的相對(duì)分子質(zhì)量大小、性質(zhì)以及濃度。 

              

              
	文獻(xiàn)[1]提出，由于脂多糖的終端結(jié)構(gòu)類脂A具有較小的相對(duì)分子質(zhì)量，因此需選用切割相對(duì)分子質(zhì)量小于5000相對(duì)分子質(zhì)量的超濾膜。如果選用截留相對(duì)分子質(zhì)量為1萬(wàn)至20萬(wàn)的超濾膜，除去相對(duì)分子質(zhì)量為幾萬(wàn)到幾百萬(wàn)的熱原，則應(yīng)再使用熱原吸附劑除去小相對(duì)分子質(zhì)量的熱原，包括相對(duì)分子質(zhì)量約為2000的類脂A。這些不同規(guī)格濾膜的平均孔徑為2nm到0.1μm 

              

              
	稻見(jiàn)良秋等報(bào)道[5]，用超濾法除熱原，必須采用孔徑為1nm的超濾膜，截留相對(duì)分子質(zhì)量6000左右。但產(chǎn)量低，處理量大時(shí)，設(shè)備大型，壓力要求也較高。其次，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量規(guī)格為5000或10000的超濾膜除熱原，對(duì)部分含有較大相對(duì)分子質(zhì)量成份的藥液是不合適的。因?yàn)?，在除去熱原的同時(shí)會(huì)把藥液中的有效成分阻留與吸附，使產(chǎn)品得率大受影響。因此，也有選用10萬(wàn)至30萬(wàn)截留相對(duì)分子質(zhì)量的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)后（產(chǎn)品物質(zhì)基本上通過(guò)濾膜），再采用熱原吸附劑除去余下部分熱原，使得產(chǎn)品收得率既高，去除熱原效果又好。為了提高產(chǎn)量，采用聚酰胺（尼龍）為原料制成的微孔濾膜，過(guò)濾熱原濃度為20ng/ml的自來(lái)水，由于材質(zhì)具有特異的吸附熱原的特性，過(guò)濾后的水質(zhì)符合藥典規(guī)定，其產(chǎn)量高達(dá)2000L/（m2·h）。 

              

              
	K.Mueeller報(bào)道[6]，除熱原用超濾膜的截留相對(duì)分子質(zhì)量規(guī)格是6000。 

              

              
	永田彥在其專利[2]中稱，一般的注射液，為除去低相對(duì)分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì)，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1萬(wàn)的超濾膜。 

              

              
	田原修等[7]采用截留相對(duì)分子質(zhì)量為1萬(wàn)的超濾膜，平板式裝置，除去乳酸鈉中的熱原。 

              

              
	橋本雅文[8]指出，一般從低相對(duì)分子質(zhì)量藥液中去除熱原采用截留相對(duì)分子質(zhì)量為1萬(wàn)的濾膜，包括靜脈注射液除熱原。 

              

              
	M．M．Solin報(bào)道[9]，用尼龍66制成的帶電荷微孔濾膜，孔徑大小為0.1、0.2μm和0.45μm，也可用于對(duì)相對(duì)分子質(zhì)量為4萬(wàn)的葡聚糖溶液除熱原。其中0.45μm的微孔膜作預(yù)處理，0.1μm和0.2μm的微孔膜進(jìn)一步作除熱原處理。 

              

              
	綜上所述，超濾膜孔徑及材質(zhì)的選擇，需視被處理藥物的相對(duì)分子質(zhì)量、特性，及藥品中熱原的含量而定，通過(guò)工藝試驗(yàn)選擇最為合適的超濾膜規(guī)格及處理工藝。 

              

              
	2．2超濾法除熱原的效率 

              

              
	由于超濾膜的活性層很薄，用久了可能會(huì)出現(xiàn)針孔，降低截留率造成熱原和細(xì)菌的泄漏，另外設(shè)備結(jié)構(gòu)上的不合理也可能存在衛(wèi)生死角而影響濾清液的質(zhì)量，若再加上存在類脂A的致熱物質(zhì)，因此超濾除熱原的效果往往達(dá)不到百分之百的清除，表2就文獻(xiàn)報(bào)道中的有關(guān)數(shù)據(jù)予以歸納。 

              

              
	表2  超濾除熱原效率 

              

              
	
		
              
			
				
              
					項(xiàng)目 
				
              
			              		
			
				
              
					熱原濃度/（ng·ml-1） 
				
              
				
              
					原液       濾清液 
				
              
			              		
			
				
              
					去除率 
				
              
				
              
					/% 
				
              
			              		
			
				
              
					濾膜規(guī)格 
				
              
				
              
					膜孔徑/μm 
				
              
			              		
			
				
              
					截留相對(duì)分子質(zhì)量/萬(wàn) 
				
              
			              		
		
              
		
              
			
				
              
					SOD藥液除熱原 
				
              
			              		
			
				
              
					約1萬(wàn) 
				
              
			              		
			
				
              
					1～10 
				
              
			              		
			
				
              
					99.9～99.99 
				
              
			              		
			
				
              
					— 
				
              
			              		
			
				
              
					10 
				
              
			              		
		
              
		
              
			
				
              
					HAS的精制 
				
              
			              		
			
				
              
					1300 
				
              
			              		
			
				
              
					3 
				
              
			              		
			
				
              
					99.8 
				
              
			              		
			
				
              
					— 
				
              
			              		
			
				
              
					8 
				
              
			              		
		
              
		
              
			
				
              
					乳酸鈉除熱原 
				
              
			              		
			
				
              
					__ 
				
              
			              		
			
				
              
					__ 
				
              
			              		
			
				
              
					＞97 
				
              
			              		
			
				
              
					— 
				
              
			              		
			
				
              
					1 
				
              
			              		
		
              
		
              
			
				
              
					制備超純水 
				
              
			              		
			
				
              
					7.1 
				
              
			              		
			
				
              
					＜0.1 
				
              
			              		
			
				
              
					＞98.6 
				
              
			              		
			
				
              
					0.01 
				
              
			              		
			
				
              
					— 
				
              
			              		
		
              
		
              
			
				
              
					自來(lái)水除熱原 
				
              
			              		
			
				
              
					20 
				
              
			              		
			
				
              
					合格 
				
              
			              		
			
				
              
					～90 
				
              
			              		
			
				
              
					0.2 
				
              
			              		
			
				
              
					— 
				
              
			              		
		
              
		
              
			
				
              
					藥液 
				
              
			              		
			
				
              
					500 
				
              
			              		
			
				
              
					— 
				
              
			              		
			
				
              
					＞97 
				
              
			              		
			
				
              
					0.1 
				
              
			              		
			
				
              
					— 
				
              
			              		
		
              
	              

              

              
	由表2可見(jiàn)，超濾膜對(duì)熱原的去除率較高，變化范圍較寬，高達(dá)99.99%，低為90%以上。究其原因可知，熱原是一類形態(tài)和相對(duì)分子質(zhì)量均不確定的物質(zhì)，熱原的種類、濃度隨藥液而異，因此熱原去除率也是個(gè)多因素決定的量。 

              

              
	3    超濾除熱原國(guó)內(nèi)外應(yīng)用實(shí)例[10～13] 

              

              
	3．1 SOD藥液除熱原[2] 

              

              
	用二級(jí)處理工藝，超濾 + 吸附法，使SOD藥液的回收率、產(chǎn)量、重復(fù)性、可靠性和經(jīng)濟(jì)性方面都十分優(yōu)異。 

              

              
	濾膜截留相對(duì)分子質(zhì)量為10萬(wàn)，對(duì)牛血清蛋白（相對(duì)分子質(zhì)量6.7萬(wàn)）的截留率為60～80%，二級(jí)脫熱原吸附劑經(jīng)篩選后確定，對(duì)藥液的化學(xué)組分適當(dāng)調(diào)整，有利于提高收率。超濾膜的再生采用通常的1mol/L的NaOH浸泡處理，吸附劑的再生經(jīng)三步處理。SOD藥液經(jīng)家兔法檢測(cè)，呈陰性。處理結(jié)果列于表3。 

              

              
	表3  超濾、吸附法除SOD藥液中熱原 

              

              
	  

              

              
	
              
		
			
              
				
					
              
						發(fā)熱性物質(zhì)去除方法 
					
              
				              		
				
					
              
						熱原濃度/（ng·ml）-1 
					
              
					
              
						處理前       處理后 
					
              
				              		
				
					
              
						SOD回收率/% 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						膜過(guò)濾+去熱原吸附劑處理 
					
              
				              		
				
					
              
						約1萬(wàn) 
					
              
				              		
				
					
              
						0.01以下 
					
              
				              		
				
					
              
						96 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						膜過(guò)濾 
					
              
				              		
				
					
              
						約1萬(wàn) 
					
              
				              		
				
					
              
						1～10 
					
              
				              		
				
					
              
						98 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						吸附法（比較例） 
					
              
				              		
				
					
              
						約1萬(wàn) 
					
              
				              		
				
					
              
						10～100 
					
              
				              		
				
					
              
						— 
					
              
				              		
			
              
		              
	
              

              

              
	3．2治療腦血栓新藥（Prourikinase）除熱原[7] 

              

              
	本藥品為治療腦血栓的特效藥，注射治療，藥品中的蛋白質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量約5萬(wàn)。為此而研制了截留相對(duì)分子質(zhì)量規(guī)格為30萬(wàn)的超濾膜，用作一級(jí)超濾處理。二級(jí)處理亦用脫除熱原吸附劑。處理后的主要結(jié)果見(jiàn)表4。 

              

              
	表4  超濾、吸附法除Prourikinase藥液中熱原 

              

              
	
              
		
			
              
				
					
              
						發(fā)熱性物質(zhì)去除方法 
					
              
				              		
				
					
              
						內(nèi)毒素濃度/（ng·ml）-1 
					
              
					
              
						處理前        處理后 
					
              
				              		
				
					
              
						藥液成分收得率 
					
              
					
              
						/% 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						膜過(guò)濾+去熱原吸附劑處理 
					
              
				              		
				
					
              
						0.1～１萬(wàn) 
					
              
				              		
				
					
              
						0.01 
					
              
				              		
				
					
              
						＞90 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						膜過(guò)濾 
					
              
				              		
				
					
              
						0.1～１萬(wàn) 
					
              
				              		
				
					
              
						1～10 
					
              
				              		
				
					
              
						98 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						脫熱原吸附柱（比較例） 
					
              
				              		
				
					
              
						0.1～１萬(wàn) 
					
              
				              		
				
					
              
						10～100 
					
              
				              		
				
					
              
						— 
					
              
				              		
			
              
		              
	
              

              

              
	3．3乳酸鈉除熱原[6] 

              

              
	由于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的乳酸鈉粘度高，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1萬(wàn)的濾膜過(guò)濾時(shí)通量較低。為了提高產(chǎn)量，采取對(duì)設(shè)備、管路夾套加熱的方法，使料液升溫至50～60℃，這個(gè)措施明顯地提高了處理產(chǎn)率，如圖1可見(jiàn)，58℃時(shí)的過(guò)濾速度為40℃時(shí)的2.5倍，而熱原去除率保持在97%以上。溫度超過(guò)60℃后，由于膜孔徑放大，膜的截留率下降，致使除熱原效果明顯下降。所以說(shuō)，超濾法除熱臺(tái)對(duì)不同的藥液均有一個(gè)確定工藝條件的試驗(yàn)過(guò)程。 

              

              
	                   

              

              
	       圖1  超濾產(chǎn)量與料液溫度關(guān)系 

              

              
	3．4制備超純水[14] 

              

              
	采用超濾組件 + 離子交換 + 離子交換纖維三級(jí)處理流程，構(gòu)成小型化超純水制備裝置，滿足電子、醫(yī)藥、精密化學(xué)分析等部門的使用要求。其中離子交換纖維是專利成果。超濾膜的分離孔徑為10nm，內(nèi)徑250μm，膜厚30μm，過(guò)濾面積1.6m2，裝填混合樹脂MB-2型1.8L，纖維混合體0.2L，流速50L/h，裝置體積45cm×45cm×25cm，質(zhì)量20kg，一次可制純水600L，水質(zhì)指標(biāo)詳見(jiàn)表5。 

              

              
	表5  超純水制備水質(zhì)一覽表 

              

              
	
		
              
			
				
              
					項(xiàng)目 
				
              
			              		
			
				
              
					比電阻 
				
              
				
              
					/(MΩ·cm) 
				
              
			              		
			
				
              
					鈉 
				
              
				
              
					/(ng·g-1) 
				
              
			              		
			
				
              
					二氧化硅/(ng·g-1) 
				
              
			              		
			
				
              
					細(xì)菌/(個(gè)·ml-1) 
				
              
			              		
			
				
              
					熱原/(ng·ml-1) 
				
              
			              		
			
				
              
					＞0.2μm微粒/(個(gè)·ml-1) 
				
              
			              		
			
				
              
					有機(jī)物/(ng·g-1) 
				
              
			              		
		
              
		
              
			
				
              
					原水 
				
              
			              		
			
				
              
					0.01 
				
              
			              		
			
				
              
					＞600 
				
              
			              		
			
				
              
					980 
				
              
			              		
			
				
              
					0.6 
				
              
			              		
			
				
              
					7.1 
				
              
			              		
			
				
              
					1×105 
				
              
			              		
			
				
              
					900 
				
              
			              		
		
              
		
              
			
				
              
					超純水 
				
              
			              		
			
				
              
					18 
				
              
			              		
			
				
              
					1 
				
              
			              		
			
				
              
					＜5 
				
              
			              		
			
				
              
					0.1 
				
              
			              		
			
				
              
					＜0.1 
				
              
			              		
			
				
              
					15 
				
              
			              		
			
				
              
					70 
				
              
			              		
		
              
	              

              

              
	3.5“超濾＋吸附法”工藝 

              

              
	M．Thomas[1]經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)，建立了“超濾＋吸附法”除熱原新工藝。該工藝中使用的超濾膜的截留相對(duì)分子質(zhì)量為1萬(wàn)～20萬(wàn)，膜的平均孔徑為0.002～0.1μm，通常為3～20nm，這種膜具有較大的空隙和較高的通量，可去除相對(duì)分子質(zhì)量數(shù)萬(wàn)至幾百萬(wàn)的熱原，然后用除熱原吸附劑除去相對(duì)分子質(zhì)量幾萬(wàn)以下的熱原以及相對(duì)分子質(zhì)量大約為2000的類脂A物質(zhì)。該工藝在超濾膜使用較長(zhǎng)時(shí)間截留率降低后，熱原也可以被吸附劑除去，并且相對(duì)分子質(zhì)量為2000的類脂A也能有效去除。該工藝可以使醫(yī)藥的有效成分很容易地透過(guò)膜，從而提高藥品的收得率。 

              

              
	該工藝使用的超濾膜材質(zhì)有聚砜、聚丙烯腈、聚酰胺等，設(shè)備形式可以為中空纖維、卷式、折疊式或板框式等。這些不同形式的設(shè)備各具有特點(diǎn)，其中由卷式超濾組件構(gòu)成的設(shè)備膜面積大，濾膜更換方便，但對(duì)原液的預(yù)處理要求較高。中空纖維超濾組件的濾膜裝填密度高，泵容量小，但不能單獨(dú)換膜，對(duì)原液預(yù)處理要求高。板框式超濾設(shè)備原液預(yù)處理容易，濾膜可單張更換，單設(shè)備體積較大，預(yù)清洗有一定難度。 

              

              
	該工藝采用多種材質(zhì)與型號(hào)的吸附劑。對(duì)原液中的熱原濃度要求低于104ng/ml為宜。 

              

              
	該工藝的應(yīng)用實(shí)例包括制備酶制劑，合成蛋白質(zhì)、肽、荷爾蒙和多糖物質(zhì)的藥類，大輸液如葡聚糖輸液、果糖輸液、葡萄糖輸液等。檸檬酸鈉注射液的生產(chǎn)也可采用本項(xiàng)工藝。 

              

              
	應(yīng)用實(shí)例，人體血清蛋白（HSA）的精制，先用截留相對(duì)分子質(zhì)量為10萬(wàn)的中空纖維超濾膜組件過(guò)濾，再流經(jīng)裝有吸附劑的吸附柱。HAS的質(zhì)量分?jǐn)?shù)從5%降至3.2%或3%，熱原則從1300ng/ml分別降至3ng/ml和0.016ng/ml。產(chǎn)品的回收率為60%，超濾熱原的去除率為99.8%，全工藝為99.998%。 

              

              
	4    上海原子核研究所超濾除熱原應(yīng)用實(shí)例 

              

              
	4．1硫酸（雙慶）鏈霉素藥除熱原試驗(yàn) 

              

              
	上海第四制藥股份有限公司采用卷式超濾器小裝置，配以2萬(wàn)截留相對(duì)分子質(zhì)量的膜柱，進(jìn)行了硫酸（雙慶）鏈霉素藥除熱原試驗(yàn)，除熱原效果如表6所示。 

              

              
	表6  家兔法測(cè)試熱原結(jié)果 

              

              
	
              
		
			
              
				
					
              
						試驗(yàn) 
					
              
					
              
						序號(hào) 
					
              
				              		
				
					
              
						家 兔 測(cè) 試 升 溫 /℃ 
					
              
					
              
						處     理      前      處     理      后 
					
              
					
              
						Ⅰ     Ⅱ      Ⅲ      Ⅰ     Ⅱ      Ⅲ 
					
              
				              		
				
					
              
						藥劑 
					
              
					
              
						回收率 
					
              
					
              
						/% 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						1 
					
              
				              		
				
					
              
						1.00 
					
              
				              		
				
					
              
						1.05 
					
              
				              		
				
					
              
						0.70 
					
              
				              		
				
					
              
						0.35 
					
              
				              		
				
					
              
						0.30 
					
              
				              		
				
					
              
						0.25 
					
              
				              		
				
					
              
						94.0 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						2 
					
              
				              		
				
					
              
						0.60 
					
              
				              		
				
					
              
						1.75 
					
              
				              		
				
					
              
						0.95 
					
              
				              		
				
					
              
						0.40 
					
              
				              		
				
					
              
						0.25 
					
              
				              		
				
					
              
						0.15 
					
              
				              		
				
					
              
						92.3 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						3 
					
              
				              		
				
					
              
						0.80 
					
              
				              		
				
					
              
						0.60 
					
              
				              		
				
					
              
						1.30 
					
              
				              		
				
					
              
						0.40 
					
              
				              		
				
					
              
						0.25 
					
              
				              		
				
					
              
						0.20 
					
              
				              		
				
					
              
						97.1 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						4 
					
              
				              		
				
					
              
						1.20 
					
              
				              		
				
					
              
						1.30 
					
              
				              		
				
					
              
						0.80 
					
              
				              		
				
					
              
						0.25 
					
              
				              		
				
					
              
						0.25 
					
              
				              		
				
					
              
						0.20 
					
              
				              		
				
					
              
						94.9 
					
              
				              		
			
              
		              
	
              

              

              
	    試驗(yàn)結(jié)果表明，采用超濾法代替?zhèn)鹘y(tǒng)的活性炭吸附熱原，對(duì)硫酸（雙慶）鏈霉素生產(chǎn)是可行的。 

              

              
	4．2中藥制劑黃芪注射液的除熱原超濾 

              

              
	上海福達(dá)制藥有限公司HPL型板框式超濾器，配備1萬(wàn)截留相對(duì)分子質(zhì)量的PES膜，進(jìn)行中藥制劑黃芪注射液的除熱原超濾，再經(jīng)適量活性炭吸附，使成品熱原合格率（無(wú)論經(jīng)鱟試劑凝膠法還是家兔法檢測(cè)）從原來(lái)經(jīng)常波動(dòng)到目前100%合格。由于中藥液有效成分，如黃酮類、生物堿類、總甙類等成分，其相對(duì)分子質(zhì)量都在1000以下。因此，中藥制劑尤其是注射劑使用超濾除熱原除菌是最合適的，可以使產(chǎn)品達(dá)到靜脈注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 

              

              
	4．3氨基酸產(chǎn)品的除熱原試驗(yàn) 

              

              
	與上海天廚味精廠合作進(jìn)行了超濾法氨基酸產(chǎn)品的除熱原試驗(yàn)。試驗(yàn)按實(shí)際生產(chǎn)的八分之一（500L）進(jìn)行，采用HW型卷式超濾器和截留相對(duì)分子質(zhì)量1萬(wàn)的SPES型超濾膜，在運(yùn)行壓力、流量、溫度和濃縮倍數(shù)對(duì)產(chǎn)量的影響試驗(yàn)工作基礎(chǔ)上，以最佳運(yùn)行參數(shù)進(jìn)行除熱原試驗(yàn)，取得了良好效果，結(jié)果見(jiàn)表7。在中試取得成功的基礎(chǔ)上，該廠裝配了上海原子核所生產(chǎn)HW4-2型卷式超濾器（有效膜面積48m2），已投入生產(chǎn)，運(yùn)行一年多來(lái)，情況很好。 

              

              
	表7  氨基酸除熱原試驗(yàn)結(jié)果 

              

              
	
              
		
			
              
				
					
              
						試驗(yàn) 
					
              
					
              
						日期 
					
              
				              		
				
					
              
						樣品名稱 
					
              
				              		
				
					
              
						樣品稀 
					
              
					
              
						釋倍數(shù) 
					
              
				              		
				
					
              
						鱟試劑法 
					
              
					
              
						測(cè)試結(jié)果 
					
              
				              		
				
					
              
						家兔法 
					
              
					
              
						測(cè)試結(jié)果 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						05-28 
					
              
				              		
				
					
              
						丙氨酸原液 
					
              
					
              
						丙氨酸超濾透過(guò)液 
					
              
				              		
				
					
              
						5 
					
              
				              		
				
					
              
						陽(yáng)性 
					
              
					
              
						陰性 
					
              
				              		
				
					
              
						  
					
              
					
              
						合格 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						05-29 
					
              
				              		
				
					
              
						谷氨酸原液 
					
              
					
              
						谷氨酸超濾透過(guò)液 
					
              
				              		
				
					
              
						5 
					
              
				              		
				
					
              
						陽(yáng)性 
					
              
					
              
						陰性 
					
              
				              		
				
					
              
						  
					
              
					
              
						合格 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						06-21 
					
              
				              		
				
					
              
						谷氨酸原液 
					
              
					
              
						谷氨酸超濾透過(guò)液 
					
              
				              		
				
					
              
						5 
					
              
				              		
				
					
              
						陽(yáng)性 
					
              
					
              
						陰性 
					
              
				              		
				
					
              
						不合格 
					
              
					
              
						合格 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						06-22 
					
              
				              		
				
					
              
						賴氨酸原液 
					
              
					
              
						谷氨酸超濾透過(guò)液 
					
              
				              		
				
					
              
						5 
					
              
				              		
				
					
              
						陽(yáng)性 
					
              
					
              
						陰性 
					
              
				              		
				
					
              
						  
					
              
					
              
						合格 
					
              
				              		
			
              
			
              
				
					
              
						07-16 
					
              
				              		
				
					
              
						丙氨酸原液 
					
              
					
              
						丙氨酸超濾透過(guò)液（第1min） 
					
              
					
              
						丙氨酸超濾透過(guò)液（第40min） 
					
              
					
              
						丙氨酸超濾透過(guò)液（第67min） 
					
              
					
              
						丙氨酸超濾透過(guò)液（第110min） 
					
              
				              		
				
					
              
						5 
					
              
				              		
				
					
              
						陽(yáng)性 
					
              
					
              
						陰性 
					
              
					
              
						陰性 
					
              
					
              
						陰性 
					
              
					
              
						陰性 
					
              
				              		
				
					
              
						  
					
              
				              		
			
              
		              
	
              

              

              
	膜分離技術(shù)，尤其是超濾技術(shù)已被國(guó)際上公認(rèn)為20世紀(jì)末至21世紀(jì)中期最有發(fā)展前途的一項(xiàng)重大生產(chǎn)技術(shù)，目前不僅只是研究、研制，同時(shí)已在各個(gè)領(lǐng)域尤其是制藥工業(yè)中正在興起應(yīng)用的高潮。原子核所生產(chǎn)的和正在研制的各種規(guī)格的超濾、鈉濾膜，HW型卷式和HP型板框式超濾器，將盡可能地滿足各個(gè)領(lǐng)域的需求，使我國(guó)的膜分離技術(shù)趕上和達(dá)到國(guó)際水平。 

              

              
	參考文獻(xiàn) 

              

              
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	Application of ultrafiltration technology to eliminating pyrogen in pharmaceutical industry 

              

              
	Lou Fule,Mao Weigang,Lu Xiaofeng,Liang Guoming 

              

              
	(Shanghai Institute of Nuclear Research,Academia Sinica,Shanghai  201800) 

              

              
	Lu Wenda,Huang Meiju 

              

              
	(Shanghai Forward Pharmaceutical Co.Ltd,Shanghai  201400) 

              

              
	Abstract    The essence, quantification units and measure methods of pyrogen are introduced in this paper. With the development of membrane separation technology, ultrafiltration technology can be used to eliminate pyrogen of injection medicine. In this paper, many practical applications in this field are described. The results of eliminating pyrogen of injection medicine by spring wound ultrafiltration device which is produced by Shanghai Institute of Nuclear Research are commented. 

              

              
	Key word    pyrogen ultrafiltration spring wound ultrafiltration device 

              


                        
              

                    
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